| АПОПТОЗ - АБОРТИВНОЕ ДЕЛЕНИЕ КЛЕТКИ |
|
Бережков Н.В.
При апоптозе задейтствуется фосфатидилинозитная система трансмембранной передачи сигнала в клетках, которая также как известно, участвует в их делении. При этом в клетках происходит изменение протеинкиназы С, рецепторов CD3/T, IL-2/IL2R системы, концентрация ионов Ca, фосфорилирования и другие события. Взаимодействие моноклональных антител с клеточным рецептором CD3/T, который является активационным антигеном, вызывает апоптоз. При апоптозе возрастает активность трансглютаминазы [16], которая также непосредственно участвует в делении клеток путем модификации цитоскелета. В последнее время большое внимание уделяется каспазе – катоболическому энзиму нарабатываемому геном ced-3 , которая в качестве субстрата использует многие структурные белки клетки. Усиление активности каспазы является одним из звеньев в каскадной передаче сигнала на эндонуклеазу, после чего непосредственно начинается фрагментация ДНК [12,17,24]. Депривация факторов роста (IL-2, гормоны), необходимых для деления клеток, вызывает апоптоз. Противоопухолевые препараты вызывают задержку клеточного цикла в G2/M-фазе, что ведет к апоптозу [10]. В культуре клеток апоптоз возникает при переходе логарифмической фазы роста в стационарную при достижении популяции клеток определенной численности. Субкультивирование предотвращает появление апоптозов в таких условиях. Длительность процесса апоптоза в культуре клеток составляет 90 минут, in vivo - 12-24 ч [21]. Наиболее интересны работы, в которых представлены факты непосредственного перехода клеток при апоптозе в М-фазу в виде наличия в них аберрантного многополюсного веретена[25]. Кроме того оказывается, что и само митотическое веретено является необходимостью для совершения апоптоза, что доказывается действием нокадозола (вещество разрушающее митотическое веретено), который вызывает редукцию апоптозов у стимулированных на них клеток более чем в 60%[13]. Выход клеток в М-фазу цикла с дезорганизацией кариолеммы может объяснять механизм попадания каспазы в ядра перед фрагментацией ДНК. Звенья рецепции и трансдукции сигнала при подготовке к апоптозу и собственно апоптозу, часть из которых аналогична с таковыми при активации клеток на деление, можно представить в виде схемы, которая также отражает три фазы процесса: I-инициация, II-активация, III-деградация (Рис 2). И так, наиболее важными и интересными оказываются данные, которые прямо или косвенно показывают, что апоптоз является морфологическим выражением активной клеточной смерти. На основании вышеперечисленных фактов и теории регенерации [22] автором предлагается следующий общий механизм или сценарий апоптоза и его взаимосвязь с митозом и некрозом (См. схему). Принцип активности клеточной гибели означает, что для того чтобы произошел апоптоз, клетка должна совершить определенную функцию. Не выполнив этой функции, клетка погибнуть via apoptosis не может. Иными словами, в клетке перед апоптозом, также как и перед делением должно происходить накопление энергии. Если же деление по каким-либо причинам не может состояться, то реализация этой энергии может быть направлена на проведение апоптоза. Для того чтобы погибнуть по механизму некроза, клетке совершать работу или накапливать энергию не нужно, что является очевидным, поскольку вектор разрушающей силы направлен в клетку. Гибель клеток по типу апоптоза, как и их деление, являются одним следствием изменения внутриклеточного гомеостаза (пластического, энергетического), а вектор силы, приводящей в действие эти механизмы, направлен из клетки. Он образуется от постоянно происходящей, как в нормальных условиях, так и особенно при повышенной функциональной нагрузке, внутриклеточной регенерации сочетающейся с гиперплазией внутриклеточных структур (отношене синтеза к рападу > 1 См.схему). При этом у клетки (в делящихся клеточных популяциях) имеется альтернатива: разделиться или погибнуть по механизму апоптоза. Если функциональная нагрузка остается повышенной, то клетка делится и внутриклеточный гомеостаз нормализуется. Одна из разделившихся клеток при этом может далее претерпевать дифференцировку, а другая вновь образованная клетка – снова делиться. После уменьшения функциональной нагрузки число клеток становится относительно больше, чем необходимо для компенсации этой нагрузки. Тогда в клетках уже инициированных на деление возникает блокирование его и/или не формируются условия в окружающих микроструктурах (нет разрешения на деление), что вызывает активацию определенных генов с наработкой разрушающих ДНК энзимов, т.е. происходит апоптоз. И наконец, если функциональная нагрузка очень большая, чтобы клетка могла ее компенсировать путем гиперплазии внутриклеточных структур, происходит некроз на основе снижения внутриклеточной регенерации с разрушением сначала клеточных органелл и мембран, а затем ядра (отношение синтеза к распаду < 1, См.схему). Именно так, своего рода “изнашиванием”, заканчивают физиологический жизненный путь в зонах с отрицательным балансом регенерации кератиноциты рогового слоя кожи, центролобулярные гепатоциты, энтероциты ворсинок кишки и др. Вышепредставленный сценарий апоптоза адекватен к делящимся клеточным популяциям. В необновляющихся или стационарных клеточных системах таких как миокардиоциты и ганглиозные клетки ЦНС общий механизм апоптоза и морфологические проявления его несомненно должны иметь свои особенности, которые предстоит понять в дальнейшем[5a]. З А К Л Ю Ч Е Н И Е: На основании вышеизложенного для апоптоза подходит определение что - это программируемая, управляемая и активная клеточная смерть компенсаторно-приспособительного характера, при снижении функциональной нагрузки являющаяся альтернативной митотическому делению, с характерной морфологической картиной обусловленной правильной межнуклеосомной фрагментацией ДНК и предшествующей гиперплазией ультраструктур, завершающаяся распадом клетки на мембраноокруженные части. In vivo апоптозы, как правило, наблюдается всегда вместе с митозами и по времени возникновения – в рамках периода синтеза ДНК и месту локализации – в регенераторных зонах. Общность этапов рецепции и трансдукции сигнала при подготовке к митозу и апоптозу, а также наличие в последнем морфологического признака М-фазы (веретена), позволяет сделать вывод, что по своей биологической сути апоптоз – это абортивный (прерванный) митоз лишних клеток, образующихся при регенерации. Коль скоро это так, то митозы и апоптозы клеток – это те одинаково важные и неразрывные составляющие части регенерации делящихся клеточных популяций, с помощью которых организм формируется в раннем и позднем онтогенезе и адекватно подстраивает под меняющиеся внешние воздействия функциональный ответ своих систем. “Игра антогонистов” – так называет Д.С.Саркисов этот принцип управления функциями живой системы с помощью противовесных действий. Несмотря на противоречивость факта клеточной смерти в регенераторном процессе, в учебниках патологической анатомии апоптоз должен рассматриваться в разделе не вместе с некрозом, а - в компенсаторно-приспособительных процессах. Наука находится еще только в начале расшифровки тонких механизмов апоптоза. Но в целом общая стратегия этого фундаментального явления, при условии рассмотрения его в непосредственной связи с регенерацией, становится понятной. Если регенерация – по определению формообразующий процесс, то тогда апоптозы в ней можно образно сравнить с долотом Скульптора, которым ваяют эти формы по проектам, заложенным в геномах. ЛИТЕРАТУРА 1. Amin F, Bowen ID, Szegedi Z, Mihalik R, Szende B Apoptotic and non-apoptotic modes of programmed cell death in MCF-7 human breast carcinoma cells. Cell Biol Int 2000;24(4):253-60 2. Bach SP, Renehan AG, Potten CS. Stem cells: the intestinal stem cell as a paradigm. Carcinogenesis 2000 Mar;21 (3):469-76 3. Бережков Н.В. Структурные основы старения клеток печени и возрастные особенности их реактивности. Арх. Пат., 1989.- Вып .11. - С. 40-47 4. Бережков Н.В. Апоптоз - управляемая смерть клетки. Арх.АГЭ, 1990, 99: 68-77 5. Бережков Н.В. Pit-клетки - тканевая форма больших гранулосодержащих лимфоцитов с естественной киллерной активностью Арх. АГЭ,1991,100: 5-15. 5а. Бережков Н.В. Апоптоз – абортивное деление клетки. Сборник научно-практических работ Московского Лечебно-Санаторного Объединения. Москва, 2003 6. Borras D, Pumarola M, Ferrer I. Neuronal nuclear DNA fragmentation in the aged canine brain: apoptosis or nuclear DNA fragility? Acta Neuropathol (Beri) 2000 Apr;99(4):402-8 7. Bowen ID, Mullarkey K, Morgan SM (1996) Programmed cell death during metamorphosis in the blow-fly Calliphora vomitoria. Microsc Res Tech 34:202-217 8. Chinnaiyan A.M. The apoptosome: heart and soul of the cell death machine. Neoplasia 1999Apr;1(1):5-15 9. Chretien F, Dorandeu A, AdIe-Biassette H, Ereau T. Wingertsmann L, Brion F, Gray F. A process of programmed cell death as a mechanisms of neuronal death in prion diseases. Exp Pathol 1999;47(3-4):181-91 10. Eastman.А. Cancer Cells. A Monthly Review: 1990, 2: 275-281. 11. Gray F, AdIe-Biassette H, Chretien F, Ereaa T, Delisle MB, Vital C. Neuronal apoptosis in human prion diseases. Bull Acad Nati Med 1999; 183 (2):305-20; discussion 320-1 12. Hacker G. The morphology of apoptosis. Cell Tissue Res 2000 Jul;301(1):5-17 13. Johnson PA, Clements P, Hudson K, Caldecott KW The mitotic spindle and DNA damage-induced apoptosis. Toxicol Lett 2000 Mar 15;112-113:59-67 14. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: A basis biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer: 1972, 26: 239-257. 15. Loo DT, Rillema JR. Measurement of cell death. Methods Cell Biol 1998;57:251-64 16. Melino G, Candi E, Steinert PM. Assays for transglutaminases in cell death. Methods Enzymol 2000;322:433-72 17. Nicotera P, Leist M, Fava E, Berliocchi L, VolbracI C Energy requirement for caspase activation an neuronal cell death. Brain Pathol 2000 Apr; 10(2):276- 82 18. Ohno M, Takemura G, Ohno A, Misao J, Hayakawa Y, Minatoguchi S, Fujiwara T, Fujiwara H "Apoptotic" myocytes in infarct area in rabbit hearts may be oncotic myocytes with DNA fragmentation: analysis by immunogold electron microscopy combined with In situ nick end-labeling. Circulation 1998 Oct 6;98(14): 1422-30 19. Potten C.S. Stem cells in gastrointestinal epithelium: numbers, characteristics and death. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1998 Jun 29;353(1370):821-30 20. Sakamoto T, Liu Z, Murase N, Ezure T, Yokomuro S, Poli V, Demetris AJ Loo DT, Rillema JR Mitosis and apoptosis in the liver of interleukin-6-deficient mice after partial hepatectomy. Hepatology 1999 Feb;29(2):403-11 21. Saraste A. Morphologic criteria and detection of apoptosis. Herz 1999 May ;24(3):189-95 22. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии. М.: Медицина, 1993, 510 с. 23. Shinohara T, Ohshima K, Murayama H, Kikuchi M, Yamashita Y, Shirakusa T. Apoptosis and proliferation in gastric carcinoma: the association with histological type. Histopathology 1996 Aug;29 (2): 123-9 24. Utz PJ, Anderson P.Life and death decisions: regulation of apoptosis by proteolysis of signaling molecules. Cell Death Differ 2000 Jul;7(7);589-602 25.Watanabe N, Yamaguchi T, Akimoto Y, Rattner JB, Hirano H, Nakauchi H Induction of M-phase arrest and apoptosis after HIV-1 Vpr expression through uncoupling of nuclear and centrosomal cycle in HeLa cells. Exp Cell Res 2000 Aug 1;258(2):261-9 _____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ P.S. вышеприведенные материалы полностью опубликованы в Сборнике научно-практических работ «20 лет Клинической больнице № 1 ГУП "Медицинский центр" Управления делами Мэра и Правительства Москвы» (из-во Медпрактика-М, Москва 2008, 275 с., научный редактор академик Р АМН А.И.Мартынов) под названием «Апоптоз и регенерация», стр. 236-243. Статью можно скачать: http://apoptosis1.narod.ru/text.doc.doc |
